Le origini di Acerno si fanno risalire al tempo delle guerre puniche, quando la città di Picentia venne rasa al suolo dai Romani per rappresaglia contro i Picentini che si erano schierati con Annibale, i superstiti si rifugiarono sui monti fra l'Acellica, il Polveracchio ed il Cervialto, dando così vita ad Acerno (il documento più antico, conservato presso l'archivio della Badia di Cava dé Tirreni, è del 1027: <<...petrus filius ursi et mari filius amati presbiteri et dauferi filius offi qui fruit de Acerni").

Sotto il dominio romano furono realizzate importanti strade per facilitare le comunicazioni e i commercio, una di queste passava dalle Croci di Acerno costeggiando il monte Accellica e portava verso Salerno.

Alla caduta dell'Impero Romano seguì un periodo di decadenza con le invasioni dei Barbari, la successiva penetrazione dei Longobardi ed infine la conquista dei Normanni di cui recentemente si sono trovate tracce di castelli ed avamposti.

Intorno all'anno 1000 fu eretta a Diocesi e lo rimase fino al 1818. Acerno è stata sede vescovile sin dall'XI secolo. La diocesi era tra le più povere e piccole del Regno di Napoli, comprendendo oltre ad Acerno il solo territorio di Montecorvino Rovella. Pertanto, Papa Pio VII, con Bolla del 27/06/1818, assegna alla diocesi di Salerno l'amministrazione della Chiesa Vescovile di Acerno.

Dal Catalogo Baronum risulta feudatario di Acerno e Giffoni Sei Casali, intorno al 1150, Guido de Acerno, che aveva ereditato i feudi dal padre Tommaso. Il 17/08/1254 Papa Innocenzo IV conferma a Filippo d'Acerno il possesso di Acerno, Castronuovo e di vari beni feudali. Nel 1272 Carlo I d'Angio concede al figlio primogenito Carlo il principato di Salerno, fra i cui baroni si trova "Adenasius de Tarascono pro castris Acerni ed Castellinovi".

Il principe Carlo il 22/02/1291 nomina Riccardo d'Aiello di Salerno balio di Giovanni di Acerno. Nel 1298 il feudo di Acerno fu donato a Ruggiero di Lauria, grande arnmiraglio del Regno. Indi I'ebbe Guglielmo Vaccaro (1337), Roberto Grillo (1346), Francesco Guindazzo (1381), Antonio de Muro (1445). Nel 1453 vi e l'investitura delle Università di Acerno e Calabritto a <>, succeduto in tali feudi in seguito alla morte del fratello <>.

Nel 1469 Troiano Santomango è signore di Acerno, Calabritto e Muro. L'11/09/1500 si dà ordine di accettare se il feudatario Marcello Colonna è veramente tassato per Acerno per il doppio dei ducati che deve pagare e quale e l'annuo reddito che egli ha dal feudo. Nel l507 le terre di Acerno e Calabritto furono concesse con Real privilegio del 31/05/1507 a Ottaviano Colonna, a cui successe il figlio Marcello.

Nel 1534 Camillo Colonna denunciò la morte di Marcello suo padre, il quale possedeva Acerno, Calabritto e il feudo di Rigalise. Camillo muore il 10/12/1558 e gli succede il figlio Pompeo, che nel 1577 vende per 30.500 ducati Acerno e Calabritto a Diomede della Cornia, marchese di Castiglione. Diomede muore il 02/10/1596 e gli succede il figlio.

Dal 1600 divenne un importante centro commerciale ed industriale, il suo legname era usato in tutta Italia per la costruzione di imbarcazioni e carri ed era sede di una Cartiera e di una Ferriera, oltre che di una miniera di lignite.

Già da allora era ritenuta una Stazione climatica di particolare pregio ricordata come tale in un attestato del 1646 a firma dei  Priori e Dottori Ordinari dell'almo Collegio di Medici della Città di Salerno.

Nel 1619 fu prestato Regio Assenso alla vendita da parte di Fulvio di Acerno e Calabritto a Giovan Battista d'Aste per 39.000 ducati. Il 01/02/1634 muore Giovan Battista e gli succede il figlio Carlo, al quale succede il figlio Maurizio, dopo la morte del padre avvenuta il 22/09/1648. Il 31/10/1659 fu prestato Regio Assenso alla vendita fatta da Maurizio a Geronimo d'Aquino, il quale nel 1665 vende il feudo ad Antonio Tocco.

Il 05/03/1678 muore Antonio e gli succede il nipote Carlo, il quale vende a Nicola Gascon Y Altanas, Cavaliere dell'Ordine d'Alcantara, le terre di Acerno e Calabritto con strumento stipulato a Napoli dal notaio Gregorio Servillo il 30/08/1698. A Nicola, che il 24/11/1698 aveva ottenuto il titolo Marchese successe Antonio Gascon Y Vandeinde.

Il feudo di Acerno fu devoluto alla Regia Corte in seguito alla morte avvenuta senza legittimi successori in via feudale del Marchese Giuseppe Gascon, ultimo possessore nel 1777. Nel 1781 fu prestato Reale Assenso alla vendita fatta "sub hasta regiae carnerae" della città di Acerno a beneficio di Girolano Mascaro, Patrizio della città di Salerno e Presidente della Regia Camera. Questi, con l'eversione della feudalità (1806), fu l'ultimo feudatario di Acerno.

Con l'unificazione d'Italia nel 1860 ebbe ruolo rilevante nel fenomeno del Brigantaggio, nelle montagne di Acerno trovarono rifugio molti briganti tra cui l'acernese Gaetano Manzo che con la sua banda, una tra le più numerose e temute dell'epoca, fu autore del clamoroso sequestro di due importanti industriali inglesi.

Nel corso della seconda guerra mondiale il paese fu oggetto di bombardamenti da parte degli alleati che distrussero parte del centro storico ed il Duomo. Qui si svolse una decisiva battaglia tra le forze di liberazione e i tedeschi.

Negli anni 60, in pieno boom economico, è diventato un centro turistico noto in tutta l'Italia meridionale, il suo clima e l'ambiente incontaminato ancora oggi sono richiamo per villeggianti ed escursionisti.